Tudo começou com um grande erro. Em 1855, a Sociedade Farmacêutica de Paris ofereceu um prêmio para o primeiro cientista capaz de isolar o princípio ativo da Cannabis sativa. O contemplado foi J. Personee (J. Pharm. Chim. 1855, 28, 461–463), um químico francês. Nem um mês se passou para que a comunidade científica da época constatasse o equívoco: o óleo extraído por Personee não era ativo! Não continha nenhum componente com atividade fisiológica - ao contrário da cannabis. Foi Vignolo, um químico italiano, que descobriu o erro: o óleo de Personee era rico em sesquiterpenos, substâncias abundantes na cannabis, mas sem atividade biológica. Durante várias décadas, a busca pelo princípio ativo da cannabis continuou, em todo o mundo. Enquanto que a morfina, a cocaína, a strychnina, a cafeína e outros alcalóides eram isolados e caracterizados, nenhuma novidade aconteceu com a cannabis. Isto porque, ao contrário dos alcalóides - que são facilmente isolados na forma de sais - os terpenóides (tal como o THC) requerem técnicas químicas mais apuradas, inexistentes até 80 anos atrás. O primeiro químico a obter um extrato ativo da cannabis foi Wood, em 1896, na Cambridge University (J. Chem. Soc. 1899, 75, 20-36). Segundo palavras do próprio autor: "The red oil, is extremely active, and taken in doses of 0.05 g induces decided intoxication followed by sleep. The symptoms produced by it are peculiar to Cannabis indica, and as none of the other products appear to possess this action, this substance must be regarded as the active constituent of the plant."

A história do THC na química é ainda mais bizarra: tivemos conhecimento da versão sintética antes de isolarmos a versão natural! Em 1930, Cahn isolou o cannabinol - extraído a partir do óleo de Wood. Na época, acreditava-se que o cannabinol fosse o principal ingrediente ativo da cannabis. O químico americano Adams e o britânico Todd, na década de 1940, desenvolveram várias rotas sintéticas para análogos do cannabinol. Para sua surpresa, uma das rotas levou a um composto com intensa atividade biológica, muito maior do que o cannabinol. Era o d-9-THC (J. Amer. Chem. Soc. 1949, 71, 1624-1628). Dentre os vários derivados preparados, o d-9-THC era o mais ativo. Os químicos da época, então, desconfiaram que a cannabis deveria ter, também, este terpenóide. Entretanto, foi somente em 1964 que a primeira isolação do d-9-THC na forma pura ocorreu. Os químicos Gaoni and Mechoulam obtiveram, de uma extração com hexano de uma amostra de hashish, vários cannabinóides, entre ele o d-9-THC, na forma cristalina.

Maior até do que dos usuários, o interesse dos cientistas pela marijuana está sempre se renovando: todos ficam fascinados pelo poder que as substâncias contidas nesta planta exercem sobre o homem. Entretanto, foi somente em 1988 que a pesquisa sobre a maconha deu um grande salto: Howlett et al. (Mol. Pharmacol. 33, 297-302) descobriram a existência de neurorecpetores para os compostos cannabinóides: isto é, determinados grupos de proteínas existentes em alguns neurônios cujo objetivo era unicamente o de se ligar a compostos com estrutura química semelhante a dos cannabinóides. Howlett chamou estes receptores de CB1; em 1993, outro grupo de receptores para cannabinóides foi descoberto, desta vez por Munro et at. (Nature 1993;365:61). Munro chamou este novo grupo de receptores como CB2.

Diversas pesquisas, desde então, mostraram que os efeitos farmacológicos da marijuana são mediados por estes dois receptores. Ambos ativam mecanismos de transdução similares, incluindo a inibição da adenilate ciclase e de canais de Ca²⁺ do tipo N. O CB1 ocorre no cérebro, onde é responsável por efeitos característicos da cannabis (relaxação, bem-estar, analgesia, aumento da percepção audio-visual, depressão da atividade motora, analgesia e catalapsia) e também no sistema nervoso periférico. Aí, os receptores CB1 são localizados pressinapticamente e sua ativação pode produzir uma supressão da liberação de neurotransmitores. Os principais sintomas da ativação destes receptores são a estimulação do apetite, vasodilatação (particularmente dos vasos conjuntivos), taquicardia e inibição da mobilidade instestinal.
Os receptores CB2, até agora, somente foram localizados fora do SNC (sistema nervoso central), principalmente em células do sistema imunológico. Muitos autores relacionam a ativação destes receptores com imunosupressão, efeitos anti-inflamatórios e analgesia associada a processos inflamatórios. Ao contrário dos receptores CB1, pouco se sabe, ainda, sobre este grupo de receptores.

Era quase inconcebível para a maior parte dos neurologistas que o cérebro animal fosse gastar parte de seus nutrientes e mecanismos simplesmente para elaborar um receptor para uma substância provinda de uma planta. Tal como com a morfina, a descoberta de receptores biológicos para cannabinóides exógenos levantou a possibilidade para a existência de cannabinóides endógenos. Muitos químicos e bioquímicos, então, focaram seus esforço no sentido de descobrir candidatos a ocupar esta posição: cannabinóides endógenos.

O primeiro ligante cannabinóide endógeno a ser isolado foi a etanolamida da arachidonila, chamada de anandamida. O nome vem da palavra "ananda", cujo significa em sânscrito é "prazer". Tão logo esta descoberta foi anunciada, centenas de veículos de comunicação publicaram manchetes como "Descoberta a molécula do prazer", ou "Cérebro produz maconha". Obviamente, um péssimo jornalismo científico, como sempre. Na verdade, a anandamida tem poucos efeitos similares ao THC, além de ser facilmente hidrolisada quando em contato com o receptor. Porém, várias situações estimulam o organismo a despejar grandes quantidades de anandamida nas fendas sinápticas: autores sugerem que esta droga esteja relacionada a momentos de relaxamento, prazer e calma. Um derivado sintético da anandamida - a metanandamida - possui uma potência mais elevada e maior estabilidade e mostrou-se portadora de grande efeito fisiológico. Outros derivados eicosanóides capazes de se ligarem aos receptores cannabinóides já foram isolados dos mais distintos tecidos humanos. Entre estes, o 2-arachidoniglicerol, considerado um dos mais potentes cannabinóides endógenos.

Cientistas estavam intrigado com o fato de que muitas pessoas deprimidas recorriam ao consumo de chocolate nos picos depressivos. Foi somente em 1996 (Nature 1996;382:677), que Di Tomaso e colaboradores indentificaram no pó de cacau e no chocolate um grupo de substâncias capazes de interagir com os receptores cannabinóides. Entre estas substâncias, estavam a anandamida (ela mesma!) e também dois compostos que podem interferir na hidrólise biológica da anandamida, a N-oleoiletanolamina e N-linoleoiletanolamina. Estes estimuladores cannabinóides, em conjunto com outros ingredientes ativos do chocolate (metilxantinas e aminas biogênicas) talvez justifiquem a fabulosa atração que estes doces exercem sobre as pessoas.

Tão logo se fez a descoberta dos receptores cannabinóides e dos cannabinóides endógenos, cientistas do mundo todo passaram a brincar de química orgânica e sintetizar os mais variados agonistas e antagonistas cannabinóides possíveis, para estudar as suas atividades biológicas. Embora o número seja imenso, os agonistas cannabinóides (incluindo os sintéticos) podem ser separados em 4 grandes grupos: não-clássicos, clássicos, aminoalquilindols e eicosanóides. O grupo clássico são os derivados do dibenzopirano - tal como o THC. O grupo não-clássico consiste em substâncias bicíclicas ou tricíclicas, similares ao THC, mas sem o anel pirano. O mais comum é o agonista sintético CP55940. Os demais grupos têm estruturas bastante distintas da do THC.

Os cannabinóides antagonistas exercem um efeito completamente oposto nos receptores CB1 e CB2 do que o dos agonistas. O composto SR141716A (patenteado pela empresa francesa Sanofi Recherche), por exemplo, é um dos antagonistas mais estudados. Seus efeitos, em ratos, incluem a supressão do apetite, o incremento da mobilidade intestinal, a melhora da memória recente e aumenta a liberação de neurotransmissores por neurônios centrais e periféricos.

Enquanto o debate sobre a liberação da maconha para uso medicinal continua, vários cannabinóides sintéticos já estão sendo utilizados pela indústria farmacêutica ou estão prestes a entrar no mercado. A tabela abaixo mostra algumas aplicações terapêuticas para agonistas e antagonistas do sistema cannabinóide endógeno.

Desde a sua descoberta, os endocannabinóides e os exocannabinóides têm sido foco de centenas de trabalhos de química e bioquímica. Os receptores CB1 e CB2 já são considerados alvos para muitas terapias farmacêuticas. E é este, agora, o campo de ação para os pesquisadores e cientistas que trabalham com temas relacionados à cannabis. Isto prova que, de fato (como proclamam aos quatro ventos os defensores da liberação da marijuana) a natureza nos deu a maconha com um objetivo: o de nos tornar cientes da existência dos receptores cannabinóides em nossos próprios organismos!