A Fenilcetonúria e o "teste do pezinho"
Nosso metabolismo
é realmente fantástico. Entretanto, algumas
imperfeições podem causar problemas sérios a nossa
saúde.
Este artigo mostrará um pouco mais da química que
envolve patologia denominada
Fenilcetonúria.
A maioria dos
hospitais do país já realiza o “teste do
pezinho” nos recém-nascidos. Nesse exame são
colhidas umas poucas gotas de sangue do pé dos
bebês (daí vem o nome “teste do pezinho”) e com
essa amostra são efetuados vários testes para
diferentes patologias. Dentre as patologias
verificadas nesse exame está a “fenilcetonúria”,
uma doença de ordem genética que causa danos
cerebrais irreversíveis e que pode ser
controlada por meio de uma alimentação adequada.
O artigo a
seguir apresenta as características bioquímicas
dessa patologia, bem como um pouco de sua
história e das formas de tratamento. Essa é,
portanto, uma excelente oportunidade de unir os
conhecimentos da Química e da Biologia no
diagnóstico e tratamento de uma doença grave,
mas muito bem compreendida e tratada pela
ciência.
Antes de
fazermos uma análise química sobre as
causas da patologia que dá título ao artigo,
consideramos importante fazer alguns
balizamentos iniciais com o objetivo de
fundamentar a discussão que abordaremos mais
adiante. Será necessária a compreensão dos
conceitos de aminoácidos e proteínas, suas
características estruturais fundamentais e
suas principais funções.
As
proteínas
são polímeros estruturais e funcionais
primários dos seres vivos e possuem uma gama
de atividades, dentre as quais podemos citar
o transporte de vitaminas1,
coagulação sanguínea, ação hormonal,
catálise2 de reações
bioquímicas,
e outras. Porém, para se entender como elas
trabalham, é necessário um estudo sobre os
constituintes dessa macromolécula, ou seja,
os
aminoácidos.
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Figura 1 - Quatro
diferentes grupamentos ligam-se
ao carbono a de um aminoácido |
Sabe-se que existem
aproximadamente 300 aminoácidos
presentes em vários sistemas
animais de plantas e
microorganismos, mas entre
esses, normalmente,
apenas 20 deles são codificados
pelo DNA3 e
constituem proteínas.
Vemos na Figura 1 que um
aminoácido tem uma estrutura
padrão e possui componentes
responsáveis por suas
propriedades químicas.
Cada aminoácido tem um
carbono central, denominado
carbono a,
ao qual se ligam quatro
diferentes grupos (veja na
Figura 1). Com exceção da
glicina, todos os demais
aminoácidos contêm
carbono assimétrico
(o átomo de carbono a), ou
também chamado de carbono quiral
4.
Em termos de função
química, os aminoácidos são
caracterizados por terem
função mista,
ou seja, possuem mais que uma
função orgânica em sua
estrutura. Como podemos ver na
Figura 1, existe um grupo
carboxila, de caráter ácido, o
qual caracteriza os ácidos
carboxílicos e, o grupo amina,
de caráter básico, grupamento
que caracteriza as moléculas
denominadas aminas. |
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As proteínas são
sintetizadas como uma seqüência
de aminoácidos unidos em uma
estrutura poliamida linear (polipeptídeo),
mas assumem uma configuração
tridimensional complexa ao
realizarem suas funções. A busca
(ainda hoje) do esclarecimento
da estrutura das proteínas teve
a grande contribuição de
Emil Fischer
(1852-1919), o qual verificou
que elas são formadas pela
condensação de muitas moléculas
de
a-aminoácidos através de
ligações denominadas
ligações
peptídicas.
Figura 2 - Ligação
Peptídica entre a aminoácidos
A ligação entre duas
moléculas de a-aminoácidos gera
um dipetídio, da mesma forma que
três moléculas de
a-aminoácidos formam um
tripeptídeo. Portanto, é de se
esperar que as
proteínas
são polipetídeos que resultam da
condensação de
milhares de moléculas de
a-aminoácidos. |
O caráter anfótero
dos
aminoácidos
A palavra ''anfótero''
vem do grego amphóteros
que significa ''um e
outro''. No caso dos
aminoácidos, eles são
denominados assim pois podem
ter tanto comportamento
ácido como básico. É
importante lembrar que,
quando falamos em ácido e
base, estamos falando a luz
da teoria de Brönsted e
Lowry. Assim, uma vez
que, ácidos e bases se
neutralizam formando sal, em
um aminoácido ocorrerá uma
neutralização
intramolecular, formando
um sal interno.
¹zwitteríon vem do alemão
(Zwitterion: zwitter,
''híbrido'', + ''ion'').
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Figura 3 - Enzima
fenilalanina hidroxilase |
Existem várias
doenças clínicas nas quais
altas concentrações de
aminoácidos são encontradas
no plasma e na urina. Uma
concentração anormal de
aminoácidos na urina é
chamada genericamente de
aminoacidúria.
A
Fenilcetonúria
(PKU ou phenylketonuria)
é a doença mais comum
causada pela deficiência de
uma enzima5 (veja
Figura 3) do
metabolismo de um
aminoácidos em específico.
Como vimos nos parágrafos
anteriores, os aminoácidos
são precursores essenciais
na produção de proteínas, as
quais possuem funções
importantíssimas para a
manutenção do organismo.
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Figura 4 - Os cromossomos |
O Genoma Humano é o
total da informação genética que
existe em cada célula humana. É
composto geralmente por
46 cromossomos 6: 22
pares de autossômicos e 1 par
dos cromossomos do sexo,
que são XX para as fêmeas e XY
para os machos (veja Figura 4).
Esta mudança dramática
no comportamento pode ser
localizada em uma minúscula
mutação de um único gene no
cromossomo 12.
Este gene - chamado PAH - contém
instruções para fazer a enzima
PAH, também conhecida de
fenilanalina hidroxilase.
Portanto, considera-se
a PKU um erro inato clássico do
metabolismo, resultante da
ausência ou
deficiência
da enzima fenilalanina
hidroxilase.
A hidroxilação da fenilalanina é
uma etapa necessária, tanto na
degradação normal do esqueleto
de carbono deste aminoácido,
quanto na
síntese de tirosina. |
Para fazer a
conversão, a PAH pega um átomo
de oxigênio (O) e o transfere
para o anel aromático da
fenilalanina. Posteriormente, um
íon de hidrogênio (H+)
liga-se ao oxigênio completando
a transformação em tirosina.
(veja Figura 5). As
pessoas com PKU possuem uma
mutação no gene PAH
que muda a forma do enzima PAH.
A mutação pode acontecer em
qualquer um das milhares de
bases de DNA dentro do gene.
Mutações diferentes
têm efeitos desiguais na enzima.
Algumas mutações transformam sua
forma, fazendo com que esta
não reconheça mais a
fenilalanina.
Outros mutações modificam a
forma da enzima fazendo com que
a ela
trabalhe muito lentamente.
Existem também mutações que
alteram a enzima de forma a
deixá-la instável, acarretando
na sua
degradação.
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A PKU foi descrita
primeiramente em 1934 por
um doutor norueguês chamado
Asbjorn Folling. Uma
mãe de duas crianças com
deficiência no aprendizado,
tendo uma 7 e outra 4 anos,
contou para o Dr. Folling
que a urina das meninas
tinha |
um cheiro estranho. Esse fato levou
o Dr. Folling a investigá-las em
detalhes. Depois de obter um pouco
de urina, ele adicionou à amostra um
pouco de cloreto férrico. Esse
composto geralmente é utilizado para
a determinação de corpos cetônicos
em diabéticos. Normalmente, a
solução ficava castanha quando há
presença de corpos cetônicos. A
amostra analisada ficava verde!
Usando os métodos da
química
orgânica, ele conseguiu isolar a
substância da urina das crianças e
finalmente identificou a anomalia
como uma phenylketone.
Devido a esse achado deu-se o nome
fenilcetonúria para a
patologia. |
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Caso não se tomem
providências nos primeiros dias de
vida do nenê, este defeito
metabólico leva a uma excreção
urinária excessiva de fenilpiruvato,
fenilactato e fenilacetato, causando
diversos distúrbios, sendo que o
mais grave é o retardo mental.
Inclusive, esses últimos três
compostos mencionados
dão à urina um odor de "rato". |
Degradação da Fenilalanina no
organismo
Figura 5 - Degradação da
fenilalanina
|
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Além de todos esses efeitos citados, os
indivíduos com PKU tendem a ter uma
pigmentação muito pobre na pele, andar
claudicante (incerto, vacilante, duvidoso)
além de uma alta freqüência de epilepsia.
Note na Figura 5 que
um dos precursores da melanina é a
tirosina
que, por sua vez, é produzida pela
hidroxilação da fenilalanina, reação que é
catalisada pela fenilalanina hidroxilase,
enzima que, em virtude de sua ausência,
torna-se responsável pela patologia.
O componente mais importante da terapia de
muitos erros hereditários do metabolismo é a
manipulação da dieta.
Como muitos distúrbios metabólicos são
diagnosticados em crianças cujas
necessidades nutricionais mudam rapidamente
(às vezes semanalmente), é imperativo
fornecer dietas que dêem as calorias
adequadas e
nutrientes para o crescimento e o
desenvolvimento normais.
Assim, a responsabilidade de manter uma
dieta especial começa com os genitores de
uma criança afetada e muda para esta quando
ela é capaz de se cuidar independentemente.
É importante que o apoio e a orientação
sejam dados por dietistas clínicos,
gastroenterologistas, psicólogos,
consultores genéticos e geneticistas
bioquímicos.
As crianças com PKU são alimentadas com uma
dieta pobre em fenilalanina
para evitar os efeitos da
hiperfenilalaninemia no cérebro. O leite
mamário contém muita fenilalanina (veja
tabela 1) para ser usado como única
fonte de nutrientes. Portanto, muitas
crianças são alimentadas com uma fórmula
pobre em fenilalanina, que é cara,
disponível apenas por prescrição, chamada de
alimento medicamentoso.
Pequenas quantidades de leite mamário podem ser
misturadas com a fórmula, embora este deva ser
bombeado e cuidadosamente titulado. Os níveis de
fenilalanina são freqüentemente medidos, e os
ajustes devem ser feitos na dieta para compensar o
crescimento da criança e as variações de tolerância
individual de fenilalanina. Estas intervenções podem
perturbar a ligação materno-infantil e distorcer a
dinâmica social da família.
Tabela 1
- Quantidade de fenilalanina de alguns
alimentos
|
À medida que a criança com PKU cresce, são
introduzidos alimentos pobres em
fenilalanina para suplementar a fórmula (por
exemplo: pães com pouca proteína, massas,
etc). Para se ter uma idéia, considere que
uma criança de dez anos de idade com PKU
pode comer de
300 a 500 mg de fenilalanina por dia.
Assim, três a quatro fatias de pão comum
atenderiam às necessidades nutricionais e o
limite de fenilalanina dietética, devido ao
conteúdo relativamente alto de proteínas dos
grãos. Os alimentos com pouca proteína
tornam a dieta mais substancial e variada.
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A ingestão de frutas, gorduras e
carboidratos é menos restrita. Entretanto, a
fenilalanina é encontrada em muitos tipos de
alimentos (por exemplo: gelatina, cerveja).
De fato, a Food and Drug Administration
(FDA) exige que os fabricantes coloquem no
rótulo se o produto contém fenilalanina.
É interessante perceber que o adoçante
artificial aspartame (nome comercial:
NutraSweet) é o N-aspartilfenilalanina metil
éster, que, quando ingerido, é metabolizado
produzindo fenilalanina como produto.
Lembremos que na
Coca-Cola Light
existe
um recado: "Atenção fenilcetonúricos:
contém Fenilalanina".
A quantidade em um litro de bebida adoçada
pode se aproximar da quantidade de
fenilalanina obtida, normalmente, na dieta
diária. Isso não faz mal aos indivíduos
normais, mas é
uma ameaça para pacientes fenilceto-núricos,
os quais devem ter uma dieta pobre em
fenilalanina. |
Figura 6 - Molécula de
aspartame |
Fazendo
uso do rigor das palavras, está errada a afirmação
que o refrigerante ''contém fenilalanina'', pois a
molécula de fenilalanina tomará a sua forma de
aminoácido quando o aspartame, substância
responsável pelo sabor doce da bebida, for
metabolizado pelo nosso organismo.
"Hum!?" Dirão alguns leitores desconfiados. Mas foi
exatamente isso que você leu: "após ser
metabolizado".
O
aspartame, ao contrário da maioria dos adoçantes
artificiais do mercado, é metabolizado pelo nosso
organismo e produz aproximadamente as mesmas
calorias que a sacarose. Sabendo-se que ele é cerca
de
200 vezes mais doce que a sacarose,
a massa utilizada é bem menor e a sua função de
promover ''menos calorias'' pode ser realizada com
eficiência. Inclusive, em função dessa propriedade,
pode-se fazer aquela clássica
experiência das latas de refrigerante,
em que se coloca uma lata de bebida diet e
uma lata de bebida normal em um recipiente com água.
A lata de bebida diet (com aspartame) flutua
enquanto a normal (com sacarose) afunda. Não
acredita? Então faça você mesmo! (ou então
veja o vídeo da experiência).
|
Agora, voltando ao assunto principal do
artigo :)... tratando-se de um
aminoácido de cadeia ramificada, a
fenilalanina não pode ser sintetizada pelo
homem, sendo, portanto, um
aminoácido essencial
que deve estar sempre disponível para a
formação de proteínas. A PKU é uma doença
metabólica
autossômica7 recessiva8,
afetando aproximadamente
1 em cada 10.000 indivíduos
da população caucasiana. Devido ao seu
caráter genético, a única forma (por
enquanto) de combater a doença é a
prevenção. Existe um teste denominado "teste
de pezinho"
com o qual é feita a detecção de traços de
fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato,
tanto na urina como inclusive no plasma
sanguíneo. Também chamado de
triagem neonatal,
o teste é considerado fundamental pela
comunidade científica na prevenção de
doenças genéticas, como é o caso da Fenilcetonúria. |
 |
Além de
retardo mental, causa também atraso no
desenvolvimento psicomotor (andar ou falar),
convulsões, hiperatividade, tremor e microcefalia. O
paciente com PKU não tratada geralmente mostra
sintomas de retardo mental com cerca de um ano
de vida.
Praticamente, todos os pacientes não tratados
apresentam um QI inferior a 50. A expectativa de
vida dos pacientes que não tiveram tratamento é
baixa: a maioria morre por volta dos 30 anos.
Portanto, o teste do pezinho é fundamental para
assegurar a saúde futura do recém-nascido.
Glossário
1 -
Vitamina: Designação comum a diversas
substâncias orgânicas, não relacionadas entre si,
presentes em quantidades pequenas em muitos tipos de
alimentos, e que desempenham importante papel em
vários processos metabólicos, podendo ser
hidrossolúveis ou lipossolúveis.
2 -
Catálise - Modificação (em geral
aumento) de velocidade de uma reação química pela
presença e atuação de uma substância que não se
altera no fim do processo.
3 -
DNA - Sigla de ácido desoxirribonucléico.
4 -
Quiral - Qualquer objeto, em particular
de um arranjo de átomos, cuja imagem especular não
seria passível de superpor ao objeto original.
5 -
Enzima - Proteína com propriedades
catalíticas específicas.
6 -
Cromossomo: Uma grande molécula de
material genético (ADN), normalmente acompanhada de
proteínas que ajudam a ''empacotar'' a molécula em
um grande enovelamento.
7 -
Autossomo: Qualquer cromossomo diferente
do cromossomo sexual.
8 -
Recessivo: Caráter que, apesar de
presente no híbrido, não se manifesta, oculto pelo
caráter dominante, de sorte que o híbrido parece
herdar apenas os caracteres de um dos genitores.
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Aprofundando o
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http://genetics.gsk.com/understand.htm
> Your Genes your health - A multimedia guide
to genetic disorders
http://www.ygyh.org/pku
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