PROFESSOR

PAULO CESAR

PORTAL DE ESTUDOS EM QUÍMICA
 

DICAS PARA O SUCESSO NO VESTIBULAR: AULA ASSISTIDA É AULA ESTUDADA - MANTER O EQUILÍBRIO EMOCIONAL E O CONDICIONAMENTO FÍSICO - FIXAR O APRENDIZADO TEÓRICO ATRAVÉS DA RESOLUÇÃO DE EXERCÍCIOS.

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A Fenilcetonúria e o "teste do pezinho"

Nosso metabolismo é realmente fantástico. Entretanto, algumas imperfeições podem causar problemas sérios a nossa saúde. Este artigo mostrará um pouco mais da química que envolve patologia denominada Fenilcetonúria.

 

 

A maioria dos hospitais do país já realiza o “teste do pezinho” nos recém-nascidos. Nesse exame são colhidas umas poucas gotas de sangue do pé dos bebês (daí vem o nome “teste do pezinho”) e com essa amostra são efetuados vários testes para diferentes patologias. Dentre as patologias verificadas nesse exame está a “fenilcetonúria”, uma doença de ordem genética que causa danos cerebrais irreversíveis e que pode ser controlada por meio de uma alimentação adequada.

O artigo a seguir apresenta as características bioquímicas dessa patologia, bem como um pouco de sua história e das formas de tratamento. Essa é, portanto, uma excelente oportunidade de unir os conhecimentos da Química e da Biologia no diagnóstico e tratamento de uma doença grave, mas muito bem compreendida e tratada pela ciência.

Antes de fazermos uma análise química sobre as causas da patologia que dá título ao artigo, consideramos importante fazer alguns balizamentos iniciais com o objetivo de fundamentar a discussão que abordaremos mais adiante. Será necessária a compreensão dos conceitos de aminoácidos e proteínas, suas características estruturais fundamentais e suas principais funções.

As proteínas são polímeros estruturais e funcionais primários dos seres vivos e possuem uma gama de atividades, dentre as quais podemos citar o transporte de vitaminas1, coagulação sanguínea, ação hormonal, catálise2 de reações bioquímicas, e outras. Porém, para se entender como elas trabalham, é necessário um estudo sobre os constituintes dessa macromolécula, ou seja, os aminoácidos.

Figura 1 - Quatro diferentes grupamentos ligam-se ao carbono a de um aminoácido

          Sabe-se que existem aproximadamente 300 aminoácidos presentes em vários sistemas animais de plantas e microorganismos, mas entre esses, normalmente, apenas 20 deles são codificados pelo DNA3 e constituem proteínas. Vemos na Figura 1 que um aminoácido tem uma estrutura padrão e possui componentes responsáveis por suas propriedades químicas.

          Cada aminoácido tem um carbono central, denominado carbono a, ao qual se ligam quatro diferentes grupos (veja na Figura 1). Com exceção da glicina, todos os demais aminoácidos contêm carbono assimétrico (o átomo de carbono a), ou também chamado de carbono quiral 4.

          Em termos de função química, os aminoácidos são caracterizados por terem função mista, ou seja, possuem mais que uma função orgânica em sua estrutura. Como podemos ver na Figura 1, existe um grupo carboxila, de caráter ácido, o qual caracteriza os ácidos carboxílicos e, o grupo amina, de caráter básico, grupamento que caracteriza as moléculas denominadas aminas.

          As proteínas são sintetizadas como uma seqüência de aminoácidos unidos em uma estrutura poliamida linear (polipeptídeo), mas assumem uma configuração tridimensional complexa ao realizarem suas funções. A busca (ainda hoje) do esclarecimento da estrutura das proteínas teve a grande contribuição de Emil Fischer (1852-1919), o qual verificou que elas são formadas pela condensação de muitas moléculas de a-aminoácidos através de ligações denominadas ligações peptídicas.

Figura 2 - Ligação Peptídica entre a aminoácidos

          A ligação entre duas moléculas de a-aminoácidos gera um dipetídio, da mesma forma que três moléculas de a-aminoácidos formam um tripeptídeo. Portanto, é de se esperar que as proteínas são polipetídeos que resultam da condensação de milhares de moléculas de a-aminoácidos.

O caráter anfótero dos aminoácidos

          A palavra ''anfótero'' vem do grego amphóteros que significa ''um e outro''. No caso dos aminoácidos, eles são denominados assim pois podem ter tanto comportamento ácido como  básico. É importante lembrar que, quando falamos em ácido e base, estamos falando a luz da teoria de Brönsted e Lowry. Assim, uma vez que, ácidos e bases se neutralizam formando sal, em um aminoácido ocorrerá uma neutralização intramolecular, formando um sal interno.

¹zwitteríon vem do alemão (Zwitterion: zwitter, ''híbrido'', + ''ion'').

Figura 3 - Enzima fenilalanina hidroxilase

        Existem várias doenças clínicas nas quais altas concentrações de aminoácidos são encontradas no plasma e na urina. Uma concentração anormal de aminoácidos na urina é chamada genericamente de aminoacidúria.

          A Fenilcetonúria (PKU ou phenylketonuria) é a doença mais comum causada pela deficiência de uma enzima5 (veja Figura 3) do metabolismo de um aminoácidos em específico. Como vimos nos parágrafos anteriores, os aminoácidos são precursores essenciais na produção de proteínas, as quais possuem funções importantíssimas para a manutenção do organismo.

Figura 4 - Os cromossomos

          O Genoma Humano é o total da informação genética que existe em cada célula humana. É composto geralmente por 46 cromossomos 6: 22 pares de autossômicos e 1 par dos cromossomos do sexo, que são XX para as fêmeas e XY para os machos (veja Figura 4).

          Esta mudança dramática no comportamento pode ser localizada em  uma minúscula mutação  de um único gene no cromossomo 12. Este gene - chamado PAH - contém instruções para fazer a enzima PAH, também conhecida de fenilanalina hidroxilase.

          Portanto, considera-se a PKU um erro inato clássico do metabolismo, resultante da ausência ou deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase. A hidroxilação da fenilalanina é uma etapa necessária, tanto na degradação normal do esqueleto de carbono deste aminoácido, quanto na síntese de tirosina.

          Para fazer a conversão, a PAH  pega um átomo de oxigênio (O)  e o transfere para o anel aromático da fenilalanina. Posteriormente, um íon de hidrogênio  (H+) liga-se ao oxigênio completando a transformação em tirosina. (veja Figura 5). As pessoas com PKU possuem uma mutação no gene PAH que muda a forma do enzima PAH. A mutação pode acontecer em qualquer um das milhares de bases de DNA dentro do gene.

          Mutações diferentes têm efeitos desiguais na enzima. Algumas mutações transformam sua forma, fazendo com que esta não reconheça mais a fenilalanina. Outros mutações modificam a forma da enzima fazendo com que a ela trabalhe muito lentamente. Existem também mutações que alteram a enzima de forma a deixá-la instável, acarretando na sua degradação.

       A PKU foi descrita primeiramente  em 1934 por um doutor norueguês chamado Asbjorn Folling. Uma mãe de duas crianças com deficiência no aprendizado, tendo uma 7 e outra 4 anos, contou para o Dr. Folling que a urina das meninas tinha

um cheiro estranho. Esse fato levou o Dr. Folling a investigá-las em detalhes. Depois de obter um pouco de urina, ele adicionou à amostra um pouco de cloreto férrico. Esse composto geralmente é utilizado para a determinação de corpos cetônicos em diabéticos. Normalmente, a solução ficava castanha quando há presença de corpos cetônicos. A amostra analisada ficava verde!

       Usando os métodos da química orgânica, ele conseguiu isolar a substância da urina das crianças e finalmente identificou a anomalia como uma phenylketone. Devido a esse achado deu-se o nome fenilcetonúria para a patologia.

          Caso não se tomem providências nos primeiros dias de vida do nenê, este defeito metabólico leva a uma excreção urinária excessiva de fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato, causando diversos distúrbios, sendo que o mais grave é o retardo mental. Inclusive, esses últimos três compostos mencionados dão à urina um odor de "rato".

Degradação da Fenilalanina no organismo

Figura 5 - Degradação da fenilalanina

 

        Além de todos esses efeitos citados, os indivíduos com PKU tendem a ter uma pigmentação muito pobre na pele, andar claudicante (incerto, vacilante, duvidoso) além de uma alta freqüência de epilepsia. Note na Figura 5 que um dos precursores da melanina é a tirosina que, por sua vez, é produzida pela hidroxilação da fenilalanina, reação que é catalisada pela fenilalanina hidroxilase, enzima que, em virtude de sua ausência,  torna-se responsável pela patologia.

          O componente mais importante da terapia de muitos erros hereditários do metabolismo é a manipulação da dieta. Como muitos distúrbios metabólicos são diagnosticados em crianças cujas necessidades nutricionais mudam rapidamente (às vezes semanalmente), é imperativo fornecer dietas que dêem as calorias adequadas e nutrientes para o crescimento e o desenvolvimento normais. Assim, a responsabilidade de manter uma dieta especial começa com os genitores de uma criança afetada e muda para esta quando ela é capaz de se cuidar independentemente. É importante que o apoio e a orientação sejam dados por dietistas clínicos, gastroenterologistas, psicólogos, consultores genéticos e geneticistas bioquímicos.

          As crianças com PKU são alimentadas com uma dieta pobre em fenilalanina para evitar os efeitos da hiperfenilalaninemia no cérebro. O leite mamário contém muita fenilalanina (veja tabela 1) para ser usado como única fonte de nutrientes. Portanto, muitas crianças são alimentadas com uma fórmula pobre em fenilalanina, que é cara, disponível apenas por prescrição, chamada de alimento medicamentoso.

          Pequenas quantidades de leite mamário podem ser misturadas com a fórmula, embora este deva ser bombeado e cuidadosamente titulado. Os níveis de fenilalanina são freqüentemente medidos, e os ajustes devem ser feitos na dieta para compensar o crescimento da criança e as variações de tolerância individual de fenilalanina. Estas intervenções podem perturbar a ligação materno-infantil e distorcer a dinâmica social da família.
 

Tabela  1 - Quantidade de fenilalanina de alguns alimentos

          À medida que a criança com PKU cresce, são introduzidos alimentos pobres em fenilalanina para suplementar a fórmula (por exemplo: pães com pouca proteína, massas, etc). Para se ter uma idéia, considere que uma criança de dez anos de idade com PKU pode comer de 300 a 500 mg de fenilalanina por dia. Assim, três a quatro fatias de pão comum atenderiam às necessidades nutricionais e o limite de fenilalanina dietética, devido ao conteúdo relativamente alto de proteínas dos grãos. Os alimentos com pouca proteína tornam a dieta mais substancial e variada.

           A ingestão de frutas, gorduras e carboidratos é menos restrita. Entretanto, a fenilalanina é encontrada em muitos tipos de alimentos (por exemplo: gelatina, cerveja). De fato, a Food and Drug Administration (FDA) exige que os fabricantes coloquem no rótulo se o produto contém fenilalanina.

          É interessante perceber que o adoçante artificial aspartame (nome comercial: NutraSweet) é o N-aspartilfenilalanina metil éster, que, quando ingerido, é metabolizado produzindo fenilalanina como produto. Lembremos que na Coca-Cola Light  existe um recado: "Atenção fenilcetonúricos: contém Fenilalanina".

         A quantidade em um litro de bebida adoçada pode se aproximar da quantidade de fenilalanina obtida, normalmente, na dieta diária. Isso não faz mal aos indivíduos normais, mas é uma ameaça para pacientes fenilceto-núricos, os quais devem ter uma dieta pobre em fenilalanina.


    Figura 6 - Molécula de aspartame

          Fazendo uso do rigor das palavras, está errada a afirmação que o refrigerante ''contém fenilalanina'', pois a molécula de fenilalanina tomará a sua  forma de aminoácido quando o aspartame, substância responsável pelo sabor doce da bebida, for metabolizado pelo nosso organismo. "Hum!?" Dirão alguns leitores desconfiados. Mas foi exatamente isso que você leu: "após ser metabolizado".

          O aspartame, ao contrário da maioria dos adoçantes artificiais do mercado, é metabolizado pelo nosso organismo e produz aproximadamente as mesmas calorias que a sacarose. Sabendo-se que ele é cerca de 200 vezes mais doce que a sacarose, a massa utilizada é bem menor e a sua função de promover ''menos calorias'' pode ser realizada com eficiência. Inclusive, em função dessa propriedade, pode-se fazer aquela clássica experiência das latas de refrigerante, em que se coloca uma lata de bebida diet e uma lata de bebida normal em um recipiente com água. A lata de bebida diet (com aspartame)  flutua enquanto a normal (com sacarose) afunda. Não acredita? Então faça você mesmo! (ou então veja o vídeo da experiência).

          Agora, voltando ao assunto principal do artigo :)... tratando-se de um aminoácido de cadeia ramificada, a fenilalanina não pode ser sintetizada pelo homem, sendo, portanto, um aminoácido essencial que deve estar sempre disponível para a formação de proteínas. A PKU é uma doença metabólica autossômica7 recessiva8, afetando aproximadamente 1 em cada 10.000 indivíduos da população caucasiana. Devido ao seu caráter genético, a única forma (por enquanto) de combater a doença é a prevenção. Existe um teste denominado "teste de pezinho" com o qual é feita a detecção de traços de fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato, tanto na urina como inclusive no plasma sanguíneo. Também chamado de triagem neonatal, o teste é considerado fundamental pela comunidade científica na prevenção de doenças genéticas, como é o caso da Fenilcetonúria.

      Além de retardo mental, causa também atraso no desenvolvimento psicomotor (andar ou falar), convulsões, hiperatividade, tremor e microcefalia. O paciente com PKU não tratada geralmente mostra sintomas de retardo mental com cerca de um ano de vida. Praticamente, todos os pacientes não tratados apresentam um QI inferior a 50. A expectativa de vida dos pacientes que não tiveram tratamento é baixa: a maioria morre por volta dos 30 anos. Portanto, o teste do pezinho é fundamental para assegurar a saúde futura do recém-nascido.

 

Glossário

1 - Vitamina: Designação comum a diversas substâncias orgânicas, não relacionadas entre si, presentes em quantidades pequenas em muitos tipos de alimentos, e que desempenham importante papel em vários processos metabólicos, podendo ser hidrossolúveis ou lipossolúveis.

2 - Catálise -  Modificação (em geral aumento) de velocidade de uma reação química pela presença e atuação de uma substância que não se altera no fim do processo.

3 - DNA - Sigla de ácido desoxirribonucléico.

4 - Quiral - Qualquer objeto, em particular de um arranjo de átomos, cuja imagem especular não seria passível de superpor ao objeto original.

5 - Enzima - Proteína com propriedades catalíticas específicas.

6 - Cromossomo: Uma grande molécula de material genético (ADN), normalmente acompanhada de proteínas que ajudam a ''empacotar'' a molécula em um grande enovelamento.

7 - Autossomo: Qualquer cromossomo diferente do cromossomo sexual.

8 - Recessivo: Caráter que, apesar de presente no híbrido, não se manifesta, oculto pelo caráter dominante, de sorte que o híbrido parece herdar apenas os caracteres de um dos genitores.

 

Referências Bibliográficas

Baynes, John, Dominiczak, Marek H. "Bioquímica Médica". São Paulo: Editora Manole, 2000.

Fonseca, Martha R. Marques. "Completamente Química - Química Orgânica" - São Paulo: FTD, 2001.

Halkides, Christopher J., Classroom Demonstration of a Spot Test for Phenylpyruvic Acid and Its Relationship to Phenylketonuria.  J. Chem. Educ. 2004, 81, 366 - 367.

Jorde, Carey, Bamshad, White. Genética Médica. 2ª ed. - Rio de Janeiro: Editora Ganabara Koogan, 2000

Koolman, Jan; Röhm, Klaus-Heinrich. "Color Atlas of Biochemistry" - New York: Editora Thieme Stuttgart, 1996.

Thomas, M. Delvin. "Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas". São Paulo: Editora Edgard Blücher Ltda, 2002.

 

Aprofundando o Assunto

Artigos

> SOUZA, Carolina F. Moura de, SCHWARTZ, Ida Vanessa and GIUGLIANI, Roberto. Triagem neonatal de distúrbios metabólicos. Ciênc. saúde coletiva, 2002, vol.7, no.1, p.129-137. ISSN 1413-8123.
Disponível on-line em: http://www.scielo.br/pdf/csc/v7n1/a12v07n1.pdf
 

> FISBERG, Regina Mara, SILVA-FERNANDES, Maria Eugênia da, SCHMIDT, Benjamim José et al. Nutritional evaluation of children with phenylketonuria. Sao Paulo Med. J., set. 1999, vol.117, no.5, p.185-191. ISSN 1516-3180.
Disponível on-line em: http://www.scielo.br/pdf/spmj/v117n5/117n5a02.pdf


> BRANDALIZE, Salete do Rocio Cavassin e CZERESNIA, Dina. Avaliação do programa de prevenção e promoção da saúde de fenilcetonúricos. Rev. Saúde Pública, abr. 2004, vol.38, no.2, p.300-306. ISSN 0034-8910.
Disponível on-line em: http://www.scielo.br/pdf/rsp/v38n2/19792.pdf

> MIRA, Nádia VM de e MARQUEZ, Ursula M Lanfer. Importância do diagnóstico e tratamento da fenilcetonúria. Rev. Saúde Pública, fev. 2000, vol.34, no.1, p.86-96. ISSN 0034-8910.
Disponível on-line em: http://www.scielo.br/pdf/rsp/v34n1/1387.pdf
 

Páginas da web

> PKU News: News and Information about Phenylketonuria
http://www.pkunews.org

> Sociedade Brasileira de triagem neonatal
http://www.sbtn.org.br/leiga/testepe.htm

> Intercientífica
http://www.intercientifica.com.br/triagem.htm

> Understanding Genetics - GlaxoSmithKline
http://genetics.gsk.com/understand.htm

> Your Genes your health - A multimedia guide to genetic disorders
http://www.ygyh.org/pku

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Este site foi atualizado em 15/01/11